پژوهشگران بیمارستان وستچاینا و دانشگاه سیچوان با همکاری دانشگاه جنوبغرب جیاوتونگ، در تازهترین مطالعات خود مسیر جدیدی را برای مبارزه با آدنوکارسینوم معده معرفی کردهاند؛ سرطانی تهاجمی که هر سال هزاران بیمار را درگیر میکند. این تیم تحقیقاتی با بهرهگیری از فناوری نانو و تحلیلهای پیشرفته یادگیری ماشین نشان دادهاند که نانولیپوزومهای حاوی کورکومین قادرند چرخه حیات سلولهای بدخیم معده را مختل کنند و مکانیسمهای مرگ برنامهریزیشده ناشی از تجمع مس، موسوم به «کوپروپتوز»، را فعال سازند. یافتههای بهدستآمده نشان میدهد که این فرمولاسیون نانویی نهتنها رشد تومور را مهار میکند، بلکه با تغییر برنامهریزی متابولیکی سلول و ایجاد استرس اکسیداتیو، مسیرهای تهاجمی و متاستاتیک سرطان معده را نیز ضعیف میکند. این تحقیق، که ترکیبی منحصربهفرد از آزمایشات سلولی، مدلسازی زیستی و تحلیلهای محاسباتی است، امکان طراحی نسل جدید درمانهای هوشمند ضدسرطان را پررنگتر کرده است.
درمان هدفمند سرطان معده با نانولیپوزومهای کورکومین؛ ترکیب فناوری نانو و یادگیری ماشین
سرطان معده همچنان یکی از چالشبرانگیزترین انواع سرطان در جهان به شمار میرود؛ بیماریای که اغلب دیر تشخیص داده میشود و به دلیل تهاجم بالا و پیچیدگی ساختاری تومور، روند درمانی آن با موانع جدی همراه است. با وجود پیشرفتهای گسترده در تصویربرداری، جراحی و دارودرمانی، میزان بقا در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده هنوز فاصله قابلتوجهی با استانداردهای مطلوب دارد. همین واقعیت تلخ سبب شده است که مسیرهای درمانی نوآورانه، بهویژه راهکارهایی که بتوانند بهطور هدفمند در متابولیسم سلولهای سرطانی مداخله کنند، بیش از هر زمان دیگری اهمیت پیدا کنند.
در این راستا، پژوهشگران چینی پروژهای مشترک را برای بررسی اثرات ضدسرطانی نانولیپوزومهای کورکومین آغاز کردند. ضرورت انجام این پروژه از یک چالش مشخص نشأت میگیرد: با وجود آنکه کورکومین یک ترکیب طبیعی قدرتمند با خواص ضدالتهابی و ضدتومور شناخته شده است، اما بهدلیل انحلالپذیری کم، پایداری پایین و قابلیت جذب ضعیف، هرگز نتوانسته بهطور کامل به عنوان یک داروی مؤثر وارد عرصه درمان سرطان شود. فناوری نانو، دقیقاً در همین نقطه وارد عمل میشود؛ یعنی جایی که لازم بود یک ماده مؤثر طبیعی با پتانسیل بالا به شکلی پایدار، قابلکنترل و هدفمند به سلولهای سرطانی رسانده شود.
این تیم تحقیقاتی با استفاده از روش «هیدراتاسیون فیلم نازک»، نانولیپوزومهایی پایدار و یکنواخت تهیه کرد که توانایی حمل دوز مؤثر کورکومین و رهاسازی کنترلشده آن در محیط سلولی را داشتند. این نانولیپوزومها به گونهای طراحی شده بودند که بتوانند از سدهای زیستی عبور کنند، به سلولهای آدنوکارسینوم معده برسند و در نهایت در میتوکندری و مسیرهای انرژی سلول مداخله ایجاد کنند؛ دقیقا همان جایی که مرگ برنامهریزیشده ناشی از مس یا «کوپروپتوز» آغاز میشود.
سرطان معده همچنان یکی از چالشبرانگیزترین انواع سرطان در جهان به شمار میرود؛ بیماریای که اغلب دیر تشخیص داده میشود و به دلیل تهاجم بالا و پیچیدگی ساختاری تومور، روند درمانی آن با موانع جدی همراه است. با وجود پیشرفتهای گسترده در تصویربرداری، جراحی و دارودرمانی، میزان بقا در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده هنوز فاصله قابلتوجهی با استانداردهای مطلوب دارد. همین واقعیت تلخ سبب شده است که مسیرهای درمانی نوآورانه، بهویژه راهکارهایی که بتوانند بهطور هدفمند در متابولیسم سلولهای سرطانی مداخله کنند، بیش از هر زمان دیگری اهمیت پیدا کنند.
در این راستا، پژوهشگران چینی پروژهای مشترک را برای بررسی اثرات ضدسرطانی نانولیپوزومهای کورکومین آغاز کردند. ضرورت انجام این پروژه از یک چالش مشخص نشأت میگیرد: با وجود آنکه کورکومین یک ترکیب طبیعی قدرتمند با خواص ضدالتهابی و ضدتومور شناخته شده است، اما بهدلیل انحلالپذیری کم، پایداری پایین و قابلیت جذب ضعیف، هرگز نتوانسته بهطور کامل به عنوان یک داروی مؤثر وارد عرصه درمان سرطان شود. فناوری نانو، دقیقاً در همین نقطه وارد عمل میشود؛ یعنی جایی که لازم بود یک ماده مؤثر طبیعی با پتانسیل بالا به شکلی پایدار، قابلکنترل و هدفمند به سلولهای سرطانی رسانده شود.
این تیم تحقیقاتی با استفاده از روش «هیدراتاسیون فیلم نازک»، نانولیپوزومهایی پایدار و یکنواخت تهیه کرد که توانایی حمل دوز مؤثر کورکومین و رهاسازی کنترلشده آن در محیط سلولی را داشتند. این نانولیپوزومها به گونهای طراحی شده بودند که بتوانند از سدهای زیستی عبور کنند، به سلولهای آدنوکارسینوم معده برسند و در نهایت در میتوکندری و مسیرهای انرژی سلول مداخله ایجاد کنند؛ دقیقا همان جایی که مرگ برنامهریزیشده ناشی از مس یا «کوپروپتوز» آغاز میشود.
این مطالعه با استفاده از سلولهای AGS بهصورت مدلهای دوبعدی و سهبعدی انجام شد تا رفتار نانولیپوزومها در شرایط نزدیک به محیط واقعی تومور ارزیابی شود. نتایج حاصل از آزمایشهای سلولی شامل آزمونهای CCK-8، فلوسایتومتری، اسکرچ و تحلیل مورفولوژی نشان داد که نانولیپوزومهای کورکومین توانستند بهطور چشمگیری تکثیر، مهاجرت و تهاجم سلولهای سرطانی را مهار کنند. در همین حال میزان استرس اکسیداتیو در سلولها افزایش یافت، که این مسئله نشانهای جدی از آغاز مسیرهای مرگ برنامهریزیشده است.
اما نوآوری مهم این پژوهش در ترکیب تحلیلهای آزمایشگاهی با یادگیری ماشین و روشهای زیستمحاسباتی بود. پژوهشگران با استفاده از الگوریتمهای هوش مصنوعی، چندین هدف مولکولی کلیدی را شناسایی کردند که بیشترین نقش را در بقای تومور و مقاومت آن در برابر درمان دارند. چهار ژن FDX1، GPX4، SERPINE1 و SLC27A5 بهعنوان مهمترین عوامل در مقاومت سلولهای سرطان معده معرفی شدند. این ژنها بهترتیب در تنظیم فرآیند کوپروپتوز، تعادل اکسیداتیو، توان مهاجرت و مسیرهای متابولیکی نقش دارند. آزمایشهای RT-qPCR تأیید کرد که بیان هر چهار ژن پس از مواجهه سلولها با نانولیپوزومها بهطور محسوسی کاهش مییابد.
یکی از مهمترین یافتههای این تحقیق نقش FDX1 و GPX4 در ایجاد اختلال میتوکندریایی بود. کاهش بیان این ژنها باعث شد که سلولهای سرطانی قادر به حفظ تعادل انرژی و استرس اکسیداتیو خود نباشند و در نتیجه بهسمت مرگ ناشی از تجمع مس سوق داده شوند. از سوی دیگر کاهش SERPINE1 که یکی از عوامل افزایشدهنده تهاجم سلولی است، موجب محدود شدن توان متاستاتیک سلول شد. همچنین کاهش بیان SLC27A5 که در تنظیم متابولیسم لیپیدها نقش دارد، تعادل سوختوساز سلولی را مختل کرده و سلول را در برابر استرس اکسیداتیو آسیبپذیرتر کرد.
در گام نهایی، شبیهسازیهای دینامیک مولکولی نشان داد که کورکومین قادر است بهصورت پایدار با پروتئینهای هدف تعامل برقرار کند؛ موضوعی که بر صحت نتایج بهدستآمده در آزمایشها مهر تأیید میگذارد. این یافتهها تصویری جامع از یک مکانیسم هماهنگ ارائه میدهد: نانولیپوزومها کورکومین را دقیق و هدفمند به سلول سرطانی میرسانند، ژنهای کلیدی را خاموش میکنند، مسیرهای انرژی را مختل میکنند، تعادل اکسیداتیو را برهم میزنند و در نهایت سلول بدخیم را وارد فرایند مرگ برنامهریزیشده میکنند.
این مطالعه، علاوه بر ارائه یک مدل جامع برای درک بهتر کوپروپتوز در سرطان معده، نقشه راهی برای توسعه درمانهای نانویی هوشمند در آینده ارائه میدهد. تلفیق فناوری نانو، زیستتحلیل پیشرفته و یادگیری ماشین نشان داده است که میتوان با طراحی دقیق دارورسانی، مسیرهای تهاجمی سرطان را هدف گرفت و این حوزه را به نسل جدیدی از درمانهای مبتنی بر مداخله هدفمند رساند.
نتایج این پروژه در قالب مقالهای با عنوان Targeted inhibition of gastric adenocarcinoma by nano-curcumin liposomes: Insights from combined machine learning and experimental analyses into the mechanisms of cuproptosis and metabolic reprogramming در نشریه International Journal of Pharmaceutics به چاپ رسیده است.
