فناوری mRNA توسط شرکت‌های تولیدکننده واکسن با موفقیت مورد استفاده قرار گرفته است. سلول درمانی CAR-T، نوعی ایمونوتراپی که سلول‌های خود بیمار را مهندسی می‌کند، درمان برخی از سرطان‌های خون را متحول کرده است. اکنون، دانشمندان دانشگاه پنسیلوانیا از قدرت هر دو رویکرد در یک روش درمانی امیدوارکننده برای درمان بیماری‌های قلبی استفاده کرده‌اند.
ادغام دو فناوری برای درمان آسیب‌های وارد شده به قلب
تیم دانشگاه پنسیلوانیا mRNAهایی طراحی کرد که می‌توانند سلول‌های T معمولی را به سلول‌های CAR-T درمانی در داخل بدن تبدیل کنند تا فیبروز قلب را هدف قرار دهند، اسکار ناشی از آسیب قلبی که عملکرد قلب را مختل می‌کند. در مدل موش با نارسایی قلبی، تزریق این مواد، سلول‌هایی به‌نام فیبروبلاست‌های فعال را حذف کرد که منجر به کاهش قابل توجه فیبروز و بهبود عملکرد قلب شد. محققان نتایج این تحقیق را در مجله Science منتشر کردند.
درمان‌های موجود CAR-T از جمله Kymriah Novartis، که محققان دانشگاه پنسیلوانیا به توسعه آن کمک کردند نیاز به استفاده از خون بیماران برای اصلاح سلول‌های T در خارج از بدن دارند. اما درمان جدید mRNA به طور موقت خود بدن را به کارخانه گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک (CARs) تبدیل می‌کند که به‌طور انتخابی سلول‌های T را برای شناسایی و حمله به سلول‌های فیبروتیک از نو برنامه‌ریزی می‌کند.
هیگ آقاجانیان گفت که توانایی بیان موقتی CARها به‌طور قابل توجهی نمایه ایمنی درمان را افزایش می‌دهد. در سال ۲۰۱۹، آقاجانیان و جاناتان اپستاین، نتایج مطالعه‌ای را در Nature به چاپ رساندند که نشان داد سلول‌های CAR-T که پروتئین فعال‌کننده فیبروبلاست (FAP) را هدف قرار می‌دهند که در سطح برخی از فیبروبلاست‌ها بیان می‌شود، می‌تواند فیبروز قلبی را کاهش داده و عملکرد قلب را در موش بازگرداند. با وجود اثربخشی قوی، آن رویکرد قبلی یک مشکل دارد. آقاجانیان توضیح داد: «در آن مطالعه، سلول‌های T در خارج از بدن با ژن کدکننده CAR از طریق یک ناقل رتروویروسی ادغام شدند که منجر به بیان طولانی مدت CAR شد. در واقع، تجربه دنیای واقعی با درمان CAR-T نشان داده است که سلول‌های CAR-T سال‌ها در برخی از بیماران دوام می‌آورند.»
در درمان سرطان، ماندگاری طولانی سلول‌های T نشان‌دهنده یک مزیت است زیرا اثربخشی بادوام ارائه می‌دهند. با این حال، فعال شدن فیبروبلاست بخشی از روند طبیعی بهبود زخم است. بنابراین، سرکوب مداوم فیبروبلاست می‌تواند در صورت آسیب‌دیدگی بیمار، خطر ایمنی ایجاد کند.
برای حل این مشکل، آقاجانیان و همکارانش برای درمان قابل کنترل‌تر CAR-Tبه mRNA روی آوردند، آن‌ها mRNA را برای رمزگذاری CAR که می‌تواند FAP را شناسایی کند، اصلاح کردند و mRNA را در داخل نانوذرات لیپیدی بسته‌بندی کردند. خود نانوذرات برای هدف قرار دادن CD5 طراحی شده اند که به‌طور طبیعی توسط سلول‌های T بیان می‌شود.
مولکول‌های mRNA محصور شده پس از تزریق به موش‌ها توسط سلول‌های T جذب شدند. از آنجایی که مولکول‌های mRNA ذاتاً ناپایدار هستند، این اصلاح موقتی بود. محققان سلول‌های T ضد FAP CAR را دو روز پس از تزریق مشاهده کردند، در حالی که جمعیت آن‌ها در حدود یک هفته به سطوح غیرقابل تشخیص کاهش یافت.
از نظر اثربخشی، درمان mRNA تعداد زیادی سلول فیبروتیک را در موش‌های مبتلا به نارسایی قلبی حذف کرد. این حیوانات همچنین عملکرد قلب بهتری را در نشانگرهای متعدد از جمله کسر جهشی و وزن قلب نشان دادند.
